Huy Khánh được khán giả biết đến rộng rãi lần đầu tiên qua bộ phim Dốc tình năm 2004 của đạo diễn Lưu Trọng Ninh[2]. Trong phim này, anh vào vai Thái.

Năm 2009, anh tham gia phim Chuyện tình xa xứ của đạo diễn Việt kiều Victor Vũ. Năm 2011, anh tiếp tục hợp tác với Victor Vũ khi đóng trong phim Cô dâu đại chiến.

Năm 2012, anh là người dẫn chương trình cho mùa thứ tư của cuộc thi âm nhạc Vietnam Idol.

Năm 2018, Huy Khánh tham gia phim truyền hình Nhà ông Hoàng có ma. Vai diễn Bùi Hoàng trong phim mang về cho anh một giải Ngôi Sao Xanh ở hạng mục Nam diễn viên xuất sắc nhất.